Es muy importante que el donante y el receptor tenga una compatibilidad de tejido casi perfecta para evitar el rechazo del injerto. El rechazo del injerto ocurre cuando el sistema inmunitario del receptor reconoce las células del donante como extrañas y trata de destruirlas como si fueran bacterias o virus. El rechazo del injerto puede resultar en una falla del trasplante, pero es poco común cuando el donante y el receptor son bien compatibles.
Un problema común se presenta cuando las células madre del donante producen sus propias células inmunitarias, las células nuevas pueden considerar a las células del paciente como extrañas y atacar a su nuevo “hogar”. A esto se le conoce como enfermedad de injerto contra huésped (refiérase a
Efectos secundarios del trasplante de células madre para obtener más información al respecto). Las nuevas células madre injertadas atacan el cuerpo de la persona que recibió el trasplante. Esta es otra razón por la que encontrar un donante con la mayor compatibilidad posible es tan importante.